一文不读 黑色素瘤的（新）辅助治疗

比利时病理审计科学研究所的 van Zeijl 未来可能会对胃癌的（最初）借助于病人顺利未完成了管理系统综述，文中发表在 European Journal of Surgical Oncology。

拉丁美洲每年有数万人死于胃癌，其患病率仍逐年上升，现在 IIa-c 期和 III 期很高血压的 5 年生存者率分别为 55～80% 和 40～78%，IV 期很高血压的 1 年生存者率为 35～62%。对于 I-IIIb 期很高血压，手术仍是病人的基石，但无论如何革新术式，仅仅引入手术都很难大幅度大大提很高生存者率，必须借助借助于病人目的。

管理系统靶向病人和免疫肝细胞疗法已被推测有效，科学研究者检索了从 2000 年 1 月到 2016 年 3 月 I 到 III 期可切除胃癌的管理系统性 II/III 期病理试验官能，以指标（最初）借助于病人对很持续性胃癌的。

借助于病人

借助于病人的病理试验官能主要集之中在移出淋巴结 ≥ 1.0 mm 且 10 年生存者率 ≤ 50% 的 III 期术后的很高血压，外病理试验官能针对很持续性 II 期很高血压或 IV 期很高血压。病人方式有数简放射治疗、免疫肝细胞病人、趋简化因子、制剂、外用 CTLA-4 突变、外用 PD-1 突变、BRAF 和 MEK 肽（详见三幅 1）。

三幅 1 胃癌管理系统病人的发展

1． 简放射治疗

尽管加成率仅为 13.4%，但氮烯唑胺（DTIC）和替莫唑胺（MTIC）仍是移出官能胃癌的标准简化病人建议，之中位生存者为 5.6～11 月。由于既往科学研究样本量较小，DTIC 和 MTIC 的还有待大幅度科学研究。

2． 免疫肝细胞病人

免疫肝细胞疗法是通过激活很高血压免疫肝细胞管理系统、提升免疫肝细胞反之亦然来对外用癌症，技术的发展充满信心很差。由于胃癌是免疫肝细胞原官能最强的癌症之一，近数十年该应用科学研究广泛， 1995 年趋简化因子 a（IFNa）被许可使用借助于病人，2011 年开始免疫肝细胞检查点肽逐渐兴起，这些免疫肝细胞疗法有更很高的加成率、更长的无病生存者（PFS）和总生存者（OS）。

1) 趋简化因子

IFNa 病人之中叶胃癌的精准度并未得到推测，FDA 许可 IFNa 使用借助于病人是基于 1995 美国东部协作组的一项随机印证 试验官能（RCT），该试验官能看出很高副作用 IFNa 需要缩减无复发生存者（RFS）和 OS，但该科学研究的样本量相对较小（n = 280）且科学研究看出本品危险官能很强。之后的 RCTs 和其他科学研究都未能推测 IFNa 能缩减远期无移出生存者（DMFS）和 OS。

该本品实际上争议的另一个原因就是其严重的危险官能起着严重降低了很高血压的生存者质量。未来科学研究应致力于识别充分利用于 IFN 病人的亚组人群，以避免无获益人群不感兴趣不必要的病人。现在发现PEG（IFN-a-2b）似乎能缩减 IIb/III-N1 期和息肉DF很高血压的 RFS 和 DMFS。

表 1 准备顺利未完成或已未完成的很持续性胃癌借助于病人的 III 期病理试验官能

1NCT01502696仍须T(2-4)bN0M0样本量1200处理过程2年PEG IFN-a 2b印证观察官能科学研究站起OS, RFS, QoL, 危险官能状态R未完成时间20202NCT01274338仍须

IIIB/C 或 IV

样本量

1545

处理过程

1 年伊匹唑

印证1年很高副作用重组IFN-a 2b站起

OS, RFS, QoL, 危险官能

状态

C

未完成时间

2018

3

NCT00636168

仍须

III

样本量

951

处理过程

3 年伊匹唑

印证

口服

站起

OS, RFS, QoL, 危险官能

状态

F

未完成时间

2015

4

NCT02506153

仍须

III 或 IV

样本量

1378

处理过程

1 年帕母唑

印证

1 年很高副作用重组 IFN-a 2b

站起

OS, RFS, QoL, 危险官能

状态

R

未完成时间

2020

5NCT02362594仍须

III

样本量

900

处理过程

1 年帕母唑

印证

口服

站起

OS, RFS

状态

R

未完成时间

2023

6

NCT02388906

仍须

IIIB/C 或 IV

样本量

800

处理过程

1 年伊匹唑和口服匹配纳武唑

印证

1 年纳武唑和口服匹配伊匹唑

站起

OS, RFS

状态

C

未完成时间

2019

7

NCT01667419

仍须

III

样本量

475

处理过程

1 年威罗菲尼

印证

口服

站起

OS, RFS, QoL, 安全官能

状态

C

未完成时间

2020

8

NCT01682083

仍须

III

样本量

852

处理过程

1 年多达拉菲尼或曲美替尼

印证

口服

站起

OS, RFS, 安全官能

状态

C

未完成时间

2018

标明

R-招募，C-关闭，F-未完成，PEG-PEG简化，IFN-趋简化因子，

OS-总生存者，RFS-无复发生存者，QoL-生存者病人

2) 制剂

胃癌制剂可诱导持续官能的免疫肝细胞加成以阻止移出。胃癌肝细胞强调多种不同的管理系统性蛋白，最理想的制剂是能值得注意所有管理系统性蛋白供蛋白递呈肝细胞（APC）识别并诱导充分的免疫肝细胞反之亦然。现代蛋白表DF和诱导的免疫肝细胞抑制相对较弱，此时制剂意味著更快地发挥起着。

能用自体肝细胞造成了的制剂是典DF的个体简化病人，但制备这些制剂耗时较长，这给同种异体制剂的技术的发展留下了空间。既往病理试验官能看再次出现在的同种异体制剂的更差，有些甚至意味著有害物质，而自体制剂充满信心很差，2014 年 Wilgenhof 等能用自体神经纤维状肝细胞（DC）病人 III/IV 期术后很高血压，6.4 年之中位随访期过后有 1/3 很高血压无病生存者且超过 50% 的很高血压生存者。

3) 外用 CTLA-4 突变

肝细胞危险官能 T 肝细胞管理系统性蛋白 4（CTLA-4）是免疫肝细胞检查点受体肽，CTLA-4 结合 APC 能抑制 T 肝细胞机能，进而削弱很高血压自身的免疫肝细胞加成。伊匹唑可以阻断 CTLA-4 起着，促进 T 肝细胞活简化和抑制。病理中医师需提醒伊匹唑的副起着，最常见的妨碍加成有数腹泻、细菌性、最初陈代谢管理系统副产物（如输卵管机能大不如前、甲状腺炎等）、白癜风、瘙痒症、皮疹和重度松弛。

2010～2011 年两项双盲 III 期 RCTs 均看出伊匹唑相当大大大提很高 III-IV 期很高血压之中位 OS，28.5% 的很高血压哮喘得到了掌控。因此拉丁美洲酒类管理局（EMA）于 2011 年许可伊匹唑使用 III 和 IV 期不可切除胃癌很高血压的病人。现在有数项病理试验官能仍在顺利未完成，以科学研究不同副作用伊匹唑针对不同仍须很高血压的。

4) 外用 PD-1 突变

程序官能死亡细胞-1（PD-1）与 CTLA-4 类似，也是肝细胞表面的 T 肝细胞共抑制受体。正常组织之中 PD-1 与其配体 PD-L1 结合后需要抑制过多的免疫肝细胞反之亦然，维持免疫肝细胞耐受。胃癌肝细胞强调 PD-L1 需要抑制 T 肝细胞活简化和抑制，外用 PD-1 突变需要阻断这一起着。

相比伊匹唑，外用 PD-1 突变的副起着较少发生但危险官能相当，主要的副起着有数腹泻、细菌性、肝炎甚至肝衰竭、最初陈代谢哮喘、肾炎、肾机能大不如前以及皮疹、瘙痒症等皮肤危险官能加成。

2015 年 EMA 许可外用 PD-1 突变纳武唑和帕母唑使用病人不可切除的 IIIc 和 IV 期胃癌，翌年 FDA 许可合组技术的发展纳武唑和伊匹唑病人之中叶胃癌。科学研究推测纳武唑相当大大大提很高 BRAF 野生DF很高血压的 OS 和 PFS，随后科研人员积极开展了数项管理系统性病理试验官能来得外用 PD-1 突变与外用 CTLA-4 突变或 IFNa 的，以及外用 PD-1 突变使用可切除之中叶胃癌很高血压的，现在试验官能仍在顺利未完成。

5) BRAF 和 MEK 肽

约 50% 的胃癌很高血压实际上 BRAF 官能状，官能状与年平均有关。激活的苏氨酸还原酶 BRAF 通过激活丝裂原活简化细胞还原酶（MAPK）通路在肝代谢物之中发挥最重要起着，而 MEK 是 MAPK 通路下游的酪氨酸还原酶。

科学研究看出 BRAF 肽威罗菲尼和多达拉菲尼需要诱发 III-IV 期 BRAF 官能状的很高血压造成了强烈的反之亦然，但 6～8 月后很高血压可能会再次出现耐药和哮喘进展，这种耐药外是由于 BRAF 再行激活或 MEK 官能状（详见三幅 2）。

合组技术的发展 BRAF 肽和 MEK 肽需要缩减 PFS 和 OS，增加加成率。常见的本品副产物有数溃疡、松弛、脱发、头痛和腹泻，BRAF 肽还能诱发肤负面影响，如皮疹、光敏、过多角简化，甚至皮肤。

三幅 2 BRAF 肽发生耐药的原理

最初借助于病人

最初借助于病人不仅能改善实体的预后，还能大大提很高手术切除率和全局掌控率，其需要通过追踪加成和术后病理顺利未完成指标，对最初借助于病人不反之亦然的很高血压可以改用更适当的处理过程。很持续性胃癌的最初借助于病人还处在现代下一阶段，以免疫肝细胞病人有别于，有数趋简化因子、外用 CTLA-4 突变、外用 PD-1 突变、BRAF 和 MEK 肽、T-VEC，管理系统性病理试验官能仍在顺利未完成之中。

（T-VEC 是一种溶瘤病毒，2016 年被许可使用病人之中叶胃癌。T-VEC 需要在肝细胞之中拷贝并刺激这些肝细胞造成了粒肝细胞-巨噬肝细胞集落刺激q（GM-CSF），当这些肝细胞裂解时 GM-CSF 被释放。）

小结

（最初）借助于病人在之中叶胃癌的很差引起了广泛的追捧，大家都在翘首期待 III 期病理试验官能的验证结果，鉴于前期试验官能观察到的妨碍重大事件严重影响很高血压生活质量，在追捧 RFS 和 OS 的同时，也要重视生存者质量的指标。

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撰稿： 汪宇慧