Nature：清华柴继杰团队首次揭示先天自体受体NLRP1抑制的分子机制

生物在与寄生虫微生物长期竞争中进化出了繁复完备的致病系统，其动态可进一步分为先天性致病和特性致病两部分。先天性致病系统是宿主防守感染系统中一种相比较而古老的形式，它对于寄生虫的感知主要是通过一系列胚系基因解码的建模细胞质来实现。其中NOD样细胞质 （NLR） 堂兄弟是建模细胞质中总数最大、动态最繁复的一类,其通过不尽相同团员来放电多样的寄生虫讯号,进而形成上皮细胞质小棒状来还原机棒状致病防守反应。同时机棒状也通过精细的局域网来依赖性各种NLR的时空表达、致病反应的强弱来依靠机棒状的内稳态，NLR的变异或疾患不时导致各种特异性就其疟疾。NLRP1作为NLR堂兄弟中的一员，NLRP1上皮细胞质小棒状也是人们辨认出的第一个NLR上皮细胞质小棒状，其变异常见于白癜风等皮肤特异性疟疾中。 NLRP1不仅含有NLR堂兄弟细胞典型的NOD、LRR和CARD等构造域，同时还具备独特的具有自切出动态的FIIND构造域，其自切出是NLRP1抑制所必须。 不断更新研究课题表明二肽基肽细胞质DPP8/9可以依赖性NLRP1的还原，但是DPP8/9细胞质内的NLRP1依赖性系统目前仍然不是很清楚。2021年3月17日，浙江大学构造微生物学高精尖新颖教育中心 柴继杰 课题组和泰国南洋理工该艺术学院 钟雷 课题组合作，在 Nature 刊物发表文中： Structural and biochemical mechanisms of NLRP1 inhibition by DPP9 （DPP9依赖性NLRP1的构造与化学合成系统研究课题） 的研究课题博士论文。该研究课题通过构造微生物学、生物化学和细胞质微生物学等手段， 阐明了DPP9细胞质内的NLRP1依赖性系统并对NLRP1上皮细胞质小棒状的抑制系统给予了新的启示 ，更深了我们对NLR堂兄弟动态系统多样性的接触，也为就其致病疟疾的病人给予了理论为基础。 柴继杰的团队首先解析了小鼠NLRP1 FIIND构造域的晶棒状构造 （上图1b） ，洞察了FIIND构造域发生自切出的关键及催化系统，并辨认出ZU5亚构造域对于依靠NLRP1的自依赖性具有不可或缺的效用。随后该的团队又获得了小鼠总长度NLRP1-DPP9复合棒状的高分辨率电镜构造（上图1c-d）。出乎意料的是，电镜构造揭示NLRP1与DPP9形成了2:1复合棒状，而且其中的两个NLRP1分子一个是总长度，另一个仅还包括自切出后的C末端片段。上图1 NLRP1 FIIND 构造域构造以及总长度NLRP1-DPP9 2:1复合棒状构造 随后通过与泰国南洋理工该艺术学院钟雷课题组和吴彬课题组合作，通过大量的化学合成及细胞质试验洞察了DPP9的结合及细胞质活动态对于依靠棒状内NLRP1的依赖性活性都是必须的。本研究课题不仅洞察了DPP9依靠NLRP1自依赖性的不可或缺动态，为开发就其的致病疟疾药物给予了坚实为基础；同时我们的研究课题也提示了NLRP1-DPP9的2:1复合棒状有可能是棒状内NLRP1放电各种寄生虫或内源讯号发挥动态的想像完全 （上图2） ，为未来深入研究课题其中间体给予了为基础。上图2 DPP9细胞质内的NLRP1依赖性系统以及寄生虫抑止的NLRP1还原系统模式上图浙江大学构造微生物学高精尖新颖教育中心柴继杰副教授、泰国南洋理工该艺术学院钟雷经理副教授为本博士论文协力通信作者。浙江大学心灵艺术学院英国剑桥大学、浙江大学构造微生物学高精尖新颖教育中心卓越学者黄梦杭，原浙江大学构造微生物学高精尖新颖教育中心卓越学者、浙江大学心灵艺术学院已出站英国剑桥大学张晓骁为本文的协力第一作者。

本期 Nature 还APP了来自麻省理工艺术学院该艺术学院吴皓的团队的文中：DPP9 sequesters the C terminus of NLRP1 to repress inflammasome activation 的研究课题博士论文，同样洞察了DDP9细胞质内的NLRP1上皮细胞质小棒状抑制的依赖性系统。

博士论文关键字：