一文读懂 黑色素瘤的（另行）辅助治疗

瑞典临床审计研究成果所的 van Zeijl 有数期对皮肤癌的（最初）主要用途用药进行了系统综述，篇名发同上在 European Journal of Surgical Oncology。

欧洲每年有数万人死于皮肤癌，其发病率仍逐年增长，现在 IIa-c 期和 III 期患儿的 5 年求增重则有 55～80% 和 40～78%，IV 期患儿的 1 年求增重为 35～62%。对于 I-IIIb 期患儿，切除仍是用药的基石，但无论如何改进术式，仅仅采用切除都很难促使提高求增重，需要借助主要用途用药手段。

系统靶向用药和抗体疗法已被推测有效，研究成果者检索了从 2000 年 1 月末到 2016 年 3 月末 I 到 III 期可切除皮肤癌的涉及 II/III 期动物模型，以评量（最初）主要用途用药对预防性皮肤癌的。

主要用途用药

主要用途用药的动物模型主要集之中在分散肿瘤 ≥ 1.0 mm 且 10 年求增重 ≤ 50% 的 III 期术后的患儿，大多动物模型针对预防性 II 期患儿或 IV 期患儿。用药形式包括所谓疗、抗体用药、趋化系数、药物、消除 CTLA-4 抗体反应会、消除 PD-1 抗体反应会、BRAF 和 MEK 消除病毒（参看布 1）。

布 1 皮肤癌系统用药的发展

1． 所谓疗

尽管反应会率仅为 13.4%，但氮烯唑胺（DTIC）和替莫唑胺（MTIC）仍是分散性皮肤癌的标准用药方案，之中位求生存为 5.6～11 月末。由于既往研究成果样本量较小，DTIC 和 MTIC 的还有待促使研究成果。

2． 抗体用药

抗体疗法是通过介导患儿抗体系统、增强抗体接收者来对消除前列腺癌，分析方法前景较差。由于皮肤癌是抗体原性最强的前列腺癌之一，有数数十年该各个领域研究成果广泛， 1995 年趋化系数 a（IFNa）被批文用以主要用途用药，2011 年开始抗体起始消除病毒日趋崛起，这些抗体疗法有更高的反应会率、短的盖因求生存（PFS）和总求生存（OS）。

1) 趋化系数

IFNa 用药之中期皮肤癌的敏感度并未得到推测，FDA 批文 IFNa 用以主要用途用药是基于 1995 美国东部协作组的一项随机解读 试验之中（RCT），该试验之中推测高血糖 IFNa 必须拉长无复发求生存（RFS）和 OS，但该研究成果的样本量相比之下较小（n = 280）且研究成果推测药品毒素很强。之后的 RCTs 和其他研究成果都并未推测 IFNa 能拉长远期无分散求生存（DMFS）和 OS。

该药品不存在引发争议的另一个可能就是其导致的毒素作用导致减低了患儿的求生存准确性。未来研究成果应倡导识别受益于 IFN 用药的亚组人群，以避免无获益人群不能接受不必要的用药。现在发现聚乙二醇（IFN-a-2b）似乎能拉长 IIb/III-N1 期和溃疡型患儿的 RFS 和 DMFS。

同上 1 正在进行或已同步进行的预防性皮肤癌主要用途用药的 III 期动物模型

1NCT01502696再行T(2-4)bN0M0样本量1200检视2年PEG IFN-a 2b解读观察性研究成果站起OS, RFS, QoL, 毒素静止状态R同步进行小时20202NCT01274338再行

IIIB/C 或 IV

样本量

1545

检视

1 年伊匹消除肿瘤

解读1年高血糖重组IFN-a 2b站起

OS, RFS, QoL, 毒素

静止状态

C

同步进行小时

2018

3

NCT00636168

再行

III

样本量

951

检视

3 年伊匹消除肿瘤

解读

消除抑郁药

站起

OS, RFS, QoL, 毒素

静止状态

F

同步进行小时

2015

4

NCT02506153

再行

III 或 IV

样本量

1378

检视

1 年帕母消除肿瘤

解读

1 年高血糖重组 IFN-a 2b

站起

OS, RFS, QoL, 毒素

静止状态

R

同步进行小时

2020

5NCT02362594再行

III

样本量

900

检视

1 年帕母消除肿瘤

解读

消除抑郁药

站起

OS, RFS

静止状态

R

同步进行小时

2023

6

NCT02388906

再行

IIIB/C 或 IV

样本量

800

检视

1 年伊匹消除肿瘤和消除抑郁药意味着纳武消除肿瘤

解读

1 年纳武消除肿瘤和消除抑郁药意味着伊匹消除肿瘤

站起

OS, RFS

静止状态

C

同步进行小时

2019

7

NCT01667419

再行

III

样本量

475

检视

1 年威罗菲尼

解读

消除抑郁药

站起

OS, RFS, QoL, 安全性

静止状态

C

同步进行小时

2020

8

NCT01682083

再行

III

样本量

852

检视

1 年曾达艾利尼或曲美替尼

解读

消除抑郁药

站起

OS, RFS, 安全性

静止状态

C

同步进行小时

2018

备注

R-招募，C-关闭，F-同步进行，PEG-聚乙二醇所谓，IFN-趋化系数，

OS-总求生存，RFS-无复发求生存，QoL-求生存用药

2) 药物

皮肤癌药物可诱导暂时性的抗体反应会以阻拦分散。皮肤癌肝细胞同上曾达不同的涉及上皮肝细胞，最理想的药物是能包括所有涉及上皮肝细胞供上皮肝细胞递呈肝细胞（APC）识别并诱导充分的抗体接收者。之中期上皮肝细胞互补和诱导的抗体消除相比之下较弱，此时药物可能更好地起到作用。

利用自体肝细胞诱发的药物是类似的个体所谓用药，但所谓学合成这些药物耗费很长，这给同种异体药物的分析方法丢失了空间。既往动物模型推测现在的同种异体药物的较差，有些甚至可能有害，而自体药物前景较差，2014 年 Wilgenhof 等利用自体树突状肝细胞（DC）用药 III/IV 期术后患儿，6.4 年之中位随访期过后有 1/3 患儿盖因求生存且超过 50% 的患儿存活。

3) 消除 CTLA-4 抗体反应会

肝细胞毒素 T 肝细胞涉及上皮肝细胞 4（CTLA-4）是抗体起始激素消除病毒，CTLA-4 转化 APC 能消除 T 肝细胞基本功能，进而削弱患儿自身的抗体反应会。伊匹消除肿瘤可以抑制 CTLA-4 作用，促使 T 肝细胞活所谓和凋亡。临床医师并不需要举动伊匹消除肿瘤的副作用，最常见的缺失反应会包括过敏、细菌性、内分泌系统副反应会（如垂体机能减退、甲状腺炎等）、白癜风、瘙痒症、肿胀和重度疲劳。

2010～2011 年两项双盲 III 期 RCTs 原则上推测伊匹消除肿瘤特别是在提高 III-IV 期患儿之中位 OS，28.5% 的患儿病症得到了高度集之中。因此欧洲药品监理（EMA）于 2011 年批文伊匹消除肿瘤用以 III 和 IV 期不可切除皮肤癌患儿的用药。现在有数项动物模型仍在进行，以研究成果不同血糖伊匹消除肿瘤针对不同再行患儿的。

4) 消除 PD-1 抗体反应会

程序性遇害蛋白-1（PD-1）与 CTLA-4 类似，也是肝细胞同上面的 T 肝细胞共消除激素。但会组织之中 PD-1 与其底物 PD-L1 转化后必须消除过度的抗体接收者，维持抗体耐受。皮肤癌肝细胞同上曾达 PD-L1 必须消除 T 肝细胞活所谓和凋亡，消除 PD-1 抗体反应会必须抑制这一作用。

相比伊匹消除肿瘤，消除 PD-1 抗体反应会的副作用较少再次发生但毒素相当，主要的副作用包括过敏、细菌性、肝炎甚至肝衰竭、内分泌病症、肾炎、肾基本功能减退以及肿胀、瘙痒症等皮肤毒素反应会。

2015 年 EMA 批文消除 PD-1 抗体反应会纳武消除肿瘤和帕母消除肿瘤用以用药不可切除的 IIIc 和 IV 期皮肤癌，同年 FDA 批文共同分析方法纳武消除肿瘤和伊匹消除肿瘤用药之中期皮肤癌。研究成果推测纳武消除肿瘤特别是在提高 BRAF 野生型患儿的 OS 和 PFS，随后科研人员开展了数项涉及动物模型比较消除 PD-1 抗体反应会与消除 CTLA-4 抗体反应会或 IFNa 的，以及消除 PD-1 抗体反应会用以可切除之中期皮肤癌患儿的，现在试验之中仍在进行。

5) BRAF 和 MEK 消除病毒

平原则上 50% 的皮肤癌患儿不存在 BRAF 特异性，特异性与夏季时有关。介导的苏氨酸分散酶 BRAF 通过介导丝裂原活所谓蛋白分散酶（MAPK）通道在肝细胞凋亡之中起到重要作用，而 MEK 是 MAPK 通道下游的嘧啶分散酶。

研究成果推测 BRAF 消除病毒威罗菲尼和曾达艾利尼必须诱发 III-IV 期 BRAF 特异性的患儿诱发强力的接收者，但 6～8 月末后患儿会出现耐药和病症成果，这种耐药大多是由于 BRAF 再介导或 MEK 特异性（参看布 2）。

共同分析方法 BRAF 消除病毒和 MEK 消除病毒必须拉长 PFS 和 OS，上升反应会率。常见的药品副反应会包括关节痛、疲劳、脱发、头痛和过敏，BRAF 消除病毒还能诱发肤损害，如肿胀、染剂、过度角所谓，甚至皮肤。

布 2 BRAF 消除病毒再次发生耐药的原理

最初主要用途用药

最初主要用途用药不仅能有所改善单独的预后，还能提高切除切除率和局部高度集之中率，其必须通过风险评估反应会和术后生理进行评量，对最初主要用途用药不接收者的患儿可以改用更合适的检视。预防性皮肤癌的最初主要用途用药还处在之中期阶段，以抗体用药为主，包括趋化系数、消除 CTLA-4 抗体反应会、消除 PD-1 抗体反应会、BRAF 和 MEK 消除病毒、T-VEC，涉及动物模型仍在进行之中。

（T-VEC 是一种溶瘤病毒，2016 年被批文用以用药之中期皮肤癌。T-VEC 必须在肝细胞之中复制并抑制这些肝细胞诱发粒肝细胞-巨噬肝细胞集落抑制系数（GM-CSF），当这些肝细胞混合物时 GM-CSF 被释放。）

小结

（最初）主要用途用药在之中期皮肤癌的较差引发了广泛的注意，大家都在翘首期盼 III 期动物模型的验证结果，鉴于前期试验之中观察到的缺失事件导致影响患儿生活准确性，在注意 RFS 和 OS 的同时，也要重视求生存准确性的评量。

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编辑： 汪宇慧